Mecanismos involucrados en las alteraciones de la función secretora biliar inducidos por la administración crónica de aluminio en ratas

Abstract

Hemos demostrado que el aluminio induce colestasis asociada a múltiples alteraciones en transportadores hepatocelulares que participan en la función secretora bibliar, al igual que Mrp2. El objetivo fue investigar si estos efectos perjudiciales son mediados por el estrés oxidativo causado por el metal. A tal efecto, fue estudiada la capacidad antioxidante de la vitamina E, en ratas Wistar macho. El aluminio se administró ip (27 mg / kg de peso corporal, tres veces a la semana, 90 días). Vitamina E (600 mg / kg de peso corporal) fue coadministrado, sc. El Aluminio aumento la peroxidación lipídica (+50%) y disminuyó el glutation hepático (-43%) y la actividad del glutation peroxidasa (-50%) y catalasa (-88%). La vitamina E contrarrestó total o parcialmente estos efectos. Los niveles de Al en plasma e hígado fueron significativamente reducidos por la vitamina E (-40% y -44%, respectivamente, p <0,05). Aluminio aumentó 4 veces el índice de apoptosis hepática, y este efecto fue contrarrestado por la vitamina E. El flujo biliar se redujo en ratas con Al (-37%), y fue normalizado con la vitamina E. El antioxidante normalizó el manejo hepático de los sustratos de Mrp2, rosa de bengala y dinitrophenyl-S-glutatión, relacionados con la restauración de su expresión. Esto indica que el estrés oxidativo juega un papel crucial en la colestasis, apoptosis o necrosis hepatocelular ocacionada por el Aluminio, y que la vitamina E previene estos efectos nocivos impidiendo la formación de radicales y favoreciendo la eliminación del metal.

We have shown that aluminum induces cholestasis associated with multiple alterations in hepatocellular transporters involved in bile secretory function, like Mrp2. This work aims to investigate whether these harmful effects are mediated by the oxidative stress caused by the metal. For this purpose, the capability of the antioxidant agent, vitamin E, to counteract these alterations was studied in male Wistar rats. Aluminum hydroxide (or saline in controls) was administered ip (27 mg/ kg body weight, thrice a week, for 90 days). Vitamin E (600 mg/kg body weight) was coadministered, sc. Aluminum increased lipid peroxidation (+50%) and decreased hepatic glutation levels (-43%) and the activity of glutation peroxidase (-50%) and catalase (-88%). Vitamin E counteracted total or partially these effects. Both plasma and hepatic aluminum levels reached at the end of the treatment were significantly reduced by vitamin E (-40% and –44%, respectively; p<0.05). Al increased 4 times the hepatic apoptotic index, and this effect was fully counteracted by vitamin E. Bile flow was decreased in aluminum–treated rats (-37%), and restored to normality by vitamin E. The antioxidant normalized the hepatic handling of the Mrp2 substrates, rose bengal and dinitrophenyl-S-glutathione, which was causally associated with restoration of Mrp2 expression. Our data indicate that oxidative stress has a crucial role in cholestasis, apoptotic/necrotic hepatocellular damage and the impairment in liver transport function induced by aluminum, and that vitamin E counteracts these harmful effects not only by preventing free-radical formation but also by favoring aluminum disposal.