Desarrollo de nuevos ectoparasiticidas basados en pirazoles fluorados para aplicación tópica veterinaria

Abstract

La infestación por la garrapata del ganado R. microplus produce grandes pérdidas económicas a los productores de las zonas tropicales y subtropicales de América, África, Asia, y Oceanía. Ésta garrapata ha desarrollado resistencia a la mayoría de los agentes de control químicos que se han utilizado hasta hoy, por lo que se vuelve necesario encontrar nuevos compuestos capaces de erradicarla. El anillo pirazol es un heterociclo presente en muchos agentes de control de plagas, destacándose el producto veterinario fipronil, que posee actividad garrapaticida. Con ése antecedente, nos propusimos sintetizar una biblioteca química de compuestos derivados de pirazol capaces de afectar a R. microplus. Generamos precursores 1,3-dicarbonílicos para obtener pirazoles con distintos sustituyentes en las posiciones 3, 4, y 5. Luego realizamos transformaciones de grupos funcionales en esas posiciones hasta obtener derivados éster, carboxilo, amida, alcohol, y aldehído. A continuación seleccionamos una serie de compuestos entre los que sintetizamos para probarlos frente a larvas de R. microplus por el método del paquete larval, hasta definir un patrón estructural con actividad. Asimismo, ensayamos algunos de los compuestos sintetizadosfrente a las enzimas acetilcolinesterasa y butirilicolinesterasa, encontrando algunos conmuy buena actividad y especificidad hacia la butirilcolinesterasa. Éste dato es significativo para el desarrollo de potenciales nuevos fármacos para tratar la enfermedad de Alzheimer.

The cattle tick infestation by R. microplus produces huge economic losses amongst livestock farmers of tropical and subtropical areas of America, Africa, Asia, and Oceania. This tick has developed resistance to a vast majority of chemical control agents used up to the date. Therefore, it becomes mandatory to find new compounds able to eradicate it. The pyrazole ring is a heterocycle present in many pest control agents, including the veterinary product fipronil, which displays activity against ticks. Considering this background, we envisioned of the synthesis of a chemical library of pyrazole derivatives capable of affecting R. microplus. We generated 1,3-dicarbonyl precursors to obtain pyrazoles with different substituents on positions 3, 4, and 5. Then, we transformed functional groups on those positions in order to obtain ester, carboxylic, amide, alcohol, and aldehyde derivatives. Afterwards, we selected a series of compounds amongst those synthesized to test their activity on R. microplus larvae, through the larval pack method, until defining a structural pattern that ensures activity. Thus, we discovered the first generation of a series of unreported pyrazoles with potential application in that field. Also, we tested some of the synthesized compounds against AChE and BuChE enzymes, finding some with powerful activity and specificity to BuChE. This is an important result for the development of new drugs to treat Alzheimer´s disease.