La free metionina sulfóxido reductasa como una posible conexión entre el metabolismo redox y la vía TOR en Trypanosoma cruzi

Abstract

Trypanosoma cruzi, agente causal de la enfermedad de Chagas, presenta una vía antioxidante ampliamente estudiada, pero de la cual aun no se ha logrado una comprensión profunda en las interacciones metabólicas de sus actores y la importancia durante su ciclo de vida, principalmente durante el proceso de infección en el hospedero mamífero. Nuestra evidencia experimental sugiere que la free metionina sulfóxido reductasa (fMSR, por ser específica para la forma libre, no proteica, de metionina sulfóxido) sería un posible punto de conexión entre el metabolismo redox dependiente de tripanotión y la vía TOR en el parásito. Es por ello que el objetivo general de la tesis es contribuir al conocimiento general de la bioquímica y fisiología de este parásito. En forma general, nos enfocamos en la caracterización de los componentes enzimáticos del metabolismo de la metionina sulfóxido, así como de los posibles mecanismos regulatorios que dependen de estos componentes en este organismo. En particular, se evaluó el papel funcional de la fMSR en el metabolismo de la metionina sulfóxido y su posible conexión (como mecanismo regulatorio) con la vía TOR en T. cruzi. La determinación de los mecanismos bioquímicos que participan en las posibles redes de interacciones metabólicas entre el metabolismo redox dependiente de tripanotión y la vía TOR, serán importantes para contribuir al entendimiento de cómo este organismo (que presenta una gran "plasticidad" biológica debido en parte a sus particularidades metabólicas y a su complejo ciclo de vida) puede afrontar diversas condiciones fisiológicas (como el estrés oxidativo).

Trypanosoma cruzi, the causal agent of Chagas disease, presents a widely studied antioxidant pathway, but a deep understanding of the metabolic interactions of its actors and its importance during its life cycle, mainly during the infection process in the mammalian host, has not yet been achieved. Our experimental evidence suggests that free methionine sulfoxide reductase (fMSR, being specific for the free, non-protein form of methionine sulfoxide) could be a possible connection point between trypanothione-dependent redox metabolism and the TOR pathway in the parasite. Therefore, the main objective of the thesis is to contribute to the overall knowledge of the biochemistry and physiology of this parasite. In general, we focus on the characterization of the enzymatic components of methionine sulfoxide metabolism, as well as the possible regulatory mechanisms that depend on these components in this organism. In particular, the functional role of fMSR in methionine sulfoxide metabolism and its possible connection (as a regulatory mechanism) with the TOR pathway in T. cruzi was evaluated. Determining the biochemical mechanisms involved in the possible networks of metabolic interactions between trypanothione-dependent redox metabolism and the TOR pathway will be important to contribute to the understanding of how this organism, which presents a great biological plasticity due in part to its metabolic peculiarities and its complex life cycle, can cope with diverse physiological conditions, such as oxidative stress.