Herramientas moleculares de detección de clones emergentes de Candida parapsilosis resistente a los azoles

Abstract

La incidencia de infecciones sanguíneas por Candida spp. en Sudamérica varía entre 1,2 y 5,3 casos por cada 100.000 internaciones, mientras que en Argentina supera los 2 casos por cada 100.000 hospitalizaciones. Candida parapsilosis es responsable de más del 20% de las candidemias en Sudamérica, y en Argentina. El tratamiento principal para infecciones profundas por Candida spp. son las equinocandinas, seguidas por el fluconazol (FLC). Sin embargo, C. parapsilosis tiene una sensibilidad reducida a las equinocandinas, por lo que se recomienda evaluar la sensibilidad antes de su uso. Debido al alto costo y la resistencia, el FLC es la droga de elección en Argentina y Sudamérica para tratar estas infecciones. La situación se complica con la aparición reciente de C. parapsilosis resistentes al FLC, con una incidencia que puede superar el 7% en varios países de América.Infecciones como la endocarditis de válvula protésica y la osteomielitis requieren tratamientos prolongados, y no hay opciones orales disponibles para C. parapsilosis resistente a los azoles. Se han identificado varios mecanismos de resistencia a los azoles en Candida spp., basados en estudios de C. albicans resistentes al FLC. Los principales mecanismos incluyen la sobreexpresión de bombas de eflujo, sustitución de aminoácidos en la enzima 14 alfa esterol demetilasa, sobreexpresión del gen ERG11, y alteraciones en otros genes de la vía del ergosterol.En C. parapsilosis, las mutaciones en ERG11 son el mecanismo de resistencia más común. Estas mutaciones se agrupan en tres regiones de aminoácidos, conocidas como "puntos calientes". Algunas sustituciones son frecuentes y generan un fenotipo de resistencia más pronunciado. En los últimos años, se han expandido a nivel mundial clones de C. parapsilosis resistentes a azoles con mutaciones en los residuos Y132 y K143 de Erg11p. La mutación en Y132 se ha asociado con resistencia en otras especies fúngicas.Los objetivos de este trabajo incluyen diseñar herramientas moleculares para diagnosticar la resistencia a FLC en C. parapsilosis en base a los mecanismos circulantes en Argentina y Sudamérica, y evaluar combinaciones de antifúngicos in vitro e in vivo para establecer posibles opciones terapéuticas.Este enfoque permitirá un diagnóstico más preciso y rápido de las resistencias, facilitando tratamientos más efectivos y mejorando los resultados clínicos.

The incidence of bloodstream infections by Candida spp. in South America varies between 1.2 and 5.3 cases per 100,000 hospital admissions, while in Argentina it exceeds 2 cases per 100,000 hospitalizations. Candida parapsilosis is responsible for more than 20% of candidemias in both South America and Argentina. The primary treatment for deep infections by Candida spp. includes echinocandins, followed by fluconazole (FLC). However, C. parapsilosis has reduced sensitivity to echinocandins, so it is recommended to evaluate sensitivity before their use. Due to high cost and resistance, FLC is the drug of choice in Argentina and South America for treating these infections. The situation is complicated by the recent emergence of FLC-resistant C. parapsilosis, with an incidence that can exceed 7% in several countries in the Americas. Infections such as prosthetic valve endocarditis and osteomyelitis require prolonged treatments, and there are no oral options available for azole-resistant C. parapsilosis. Several mechanisms of azole resistance have been identified in Candida spp., based on studies of FLC-resistant C. albicans. The main mechanisms include the overexpression of efflux pumps, amino acid substitution in the 14 alpha sterol demethylase enzyme, overexpression of the ERG11 gene, and alterations in other genes of the ergosterol pathway. In C. parapsilosis, mutations in ERG11 are the most common resistance mechanism. These mutations cluster in three regions of amino acids, known as "hot spots." Some substitutions are frequent and generate a more pronounced resistance phenotype. In recent years, azole-resistant C. parapsilosis clones with mutations in the Y132 and K143 residues of Erg11p have spread worldwide. The Y132 mutation has been associated with resistance in other fungal species. The objectives of this work include designing molecular tools to diagnose FLC resistance in C. parapsilosis based on circulating mechanisms in Argentina and South America, and evaluating antifungal combinations in vitro and in vivo to Dependencia: establish possible therapeutic options. This approach will allow for more precise and rapid diagnosis of resistances, facilitating more effective treatments and improving clinical outcomes