Desarrollo ductal y diferenciación funcional de la glándula mamaria murina luego de la exposición a benzofenona-3 utilizando modelos in vivo e in vitro

Abstract

Benzofenona-3 (BP3) es un filtro de rayos UV utilizado en pantallas solares que ha demostrado actividad hormonal, por lo que podría afectar el desarrollo y diferenciación de la glándula mamaria. En esta Tesis se evaluaron los efectos de la exposición a BP3 sobre el desarrollo ductal y la diferenciación funcional de la glándula mamaria en modelos murinos. En estudios in vitro, se analizó la exposición directa a BP3 durante el desarrollo ductal y la diferenciación funcional en organoides mamarios. BP3 no alteró la ramificación ductal, pero sí modificó la vía de señalización del receptor de progesterona (RP). En organoides diferenciados, BP3 incrementó la expresión de la proteína de la leche β-caseína, mediante la traslocación nuclear de STAT5a/b fosforilado y la hipometilación de su promotor. En estudios in vivo, se evaluó la exposición intrauterina a BP3 mediante aplicación dérmica en ratones gestantes (F0), analizando posteriormente la glándula mamaria de la descendencia (F1). La exposición intrauterina no modificó la histomorfología mamaria durante la pubertad, aunque sí alteró la vía de señalización del RP. Durante la lactancia, BP3 redujo el tamaño alveolar y la expresión de α-actina de músculo liso en células mioepiteliales, sin afectar la producción de proteínas lácteas ni el peso de las crías lactantes (F2). En conclusión, la glándula mamaria muestra sensibilidad a la exposición directa a BP3 y presenta alteraciones menores tras la exposición intrauterina.

Benzophenone-3 (BP3) is a UV filter used in sunscreens that has demonstrated hormonal activity, which could affect the development and differentiation of the mammary gland. In this thesis, the effects of BP3 exposure on ductal development and functional differentiation of the mammary gland were evaluated using murine models. In in vitro studies, direct exposure to BP3 during ductal development and functional differentiation was analyzed in mammary organoids. BP3 did not alter ductal branching, but it modified the progesterone receptor (PR) signaling pathway. In differentiated organoids, BP3 increased the expression of the milk protein β-casein through the nuclear translocation of phosphorylated STAT5a/b and hypomethylation of its promoter. In in vivo studies, intrauterine exposure to BP3 was evaluated through dermal application in pregnant mice (F0), and the mammary gland of the offspring (F1) was subsequently analyzed. Intrauterine exposure did not modify mammary histomorphology during puberty, although it did alter the PR signaling pathway. During lactation, BP3 reduced alveolar size and the expression of smooth muscle α-actin in myoepithelial cells, without affecting milk protein production or the weight of lactating pups (F2). In conclusion, the mammary gland shows sensitivity to direct exposure to BP3 and presents minor alterations after intrauterine exposure to BP3.