Efectos de la exposición perinatal a estrógenos ambientales sobre la diferenciación funcional de la glándula mamaria durante la gestación y la lactancia

Abstract

El objetivo delpresente trabajo de tesis fue analizar la influencia de la exposición perinatal a Bisfenol A (BPA) o Dietilstilbestrol (DES) sobre la diferenciación funcional de la glándula mamaria (GM) de la rata durante la preñez y la lactancia. Para esto ratas Wistar preñadas (F0) fueron expuestas a través del agua de bebida a 0, 0.6 y 52 ug de BPA/kg/día o 5 ug de DES/kg/día desde el día de gestación 9 hasta el destete. Luego de la pubertad, las hembras F1 fueron preñadas y las muestras fueron obtenidas para evaluar la influencia de la exposición perinatal a BPA o DES sobre la síntesis, composición y producción láctea, así como también los mecanismos moleculares involucrados en la regulación del gen beta-caseína al inicio de la lactancia. Nuestros resultados demuestran que la exposición a BPA no solo modifica la composición proteica de la leche, sino que también la síntesis y perfil de ácidos grasos de la leche, modificando la calidad de la leche y comprometiendo el normal crecimiento de las crías. Además, la menor expresión de beta-caseína inducida por la exposición a BPA durante la activación secretoria de la GM ocurre a través de diferentes mecanismos moleculares que actúan sinérgicamente. Siendo las modificaciones epigenéticas un potencial mecanismo de acción del BPA. En conclusión, estos resultados muestran la elevada sensibilidad de las crías a cualquier perturbación endocrina durante el período embrionario y neonatal, y las consecuencias a largo plazo producidas por su acción sobre la diferenciación funcional de la GM.

In most mammals, milk is the only food source for newborns and consequently must contain all the key nutrients for normal growth and development. Environmental factors and the diet of the mother can affect milk composition. Therefore, the aim of the thesis was to analyze the influence of perinatal exposure to Bisphenol A (BPA) or Dietylstilbestrol (DES) on the functional differentiation of the rat mammary gland (MG) during pregnancy and lactation. Pregnant Wistar rats (F0) were exposed through drinking water at 0, 0.6 and 52 µg of BPA/kg/day or 5 µg of DES/kg/day from gestational day 9 until weaning. After puberty, F1 females were bred and MG samples were obtained to evaluate the influence of perinatal exposure to BPA or DES on milk synthesis, composition and production, as well as the molecular mechanisms involved in beta-casein gene regulation during early lactation. Our results show that perinatal exposure to low doses of BPA not only modifies milk protein composition, but also the fatty acid (FA) synthesis and milk FA profile, impairing milk quality and compromising the normal growth of the offspring. Furthermore, the BPA-induced decline of beta-casein expression during secretory activation of the MG occurs through different molecular mechanisms that act synergistically. Among them, epigenetic modifications could be a potential mechanism of BPA action. In conclusion, these results show the high sensitivity of the offspring during the in utero and lactational period to any endocrine disruption, and the lasting consequences caused by their action on the MG functional development.