Mecanismos neurales de control de la ingesta energética: aspectos relacionados con la vía homeostática, hedónica y neuroesteroidogénica

Abstract

Nuestro objetivo fue evaluar los efectos de la ingesta de una dieta de cafetería (CAF) desde el destete y durante distintos períodos sobre los mecanismos cerebrales homeostáticos y hedónicos que regulan la ingesta, como así también sobre la neuroesteroidogénesis hipotalámica. Además, analizamos si estos cambios podrían ser transmisibles transgeneracionalmente. Para esto, utilizando qPCR analizamos los niveles de expresión y el estado de metilación del ADN de distintos neuropéptidos relacionados con la ingesta, genes de la vía de recompensa, enzimas neuroesteroidogénicas y receptores hormonales en núcleos cerebrales discretos aislados por micropunción. Nuestros resultados demostraron que un consumo de CAF desde etapas tempranas de la vida altera de manera diferencial los sistemas cerebrales involucrados en el control de la ingesta. A corto plazo, se incrementó la ingesta energética y la adiposidad, alterándose el sistema de recompensa cerebral, al menos en parte mediante cambios epigenéticos. A mediano plazo se incrementó la ingesta energética, la adiposidad, los niveles circulantes de leptina y el peso corporal, alterándose las vías homeostática y neurosteroidogénica. Estos cambios metabólicos y moleculares se intensificaron en el largo plazo, manifestándose un cuadro de obesidad. Gran parte de estos cambios estuvieron asociados con alteraciones en los niveles de metilación de las regiones promotoras de los genes, indicando que mecanismos epigenéticos podrían estar involucrados. Además, algunos de los cambios observados serían transmisibles transgeneracionalmente. Resulta esencial identificar alteraciones en la expresión génica al comienzo del desarrollo de la obesidad, para poder predecir la trayectoria de esta patología y así elegir una terapia eficaz.

The aim of this thesis was to evaluate the effects of cafeteria diet (CAF) intake from weaning on the homeostatic and hedonic brain mechanisms that regulate food intake, as well as its influence on hypothalamic neurosteroidogenesis, at different feeding periods in female Wistar rats . Besides, we analyzed whether these changes could be transmissible transgenerationally. The mRNA levels and DNA methylation state of feeding-related neuropeptides, key genes of the reward pathway, neurosteroidogenic enzymes, and hormone receptors were analysed by qPCR in discrete brain nuclei isolated by micropunching technique. Our results showed that the intake of CAF from early-stages of life differentially alters the brain systems involved in food intake control depending on dietary intervention. Four weeks of CAF (short-term) increased energy intake and adiposity, deregulating key genes of the reward pathway, at least in part via epigenetic changes. Eleven weeks of CAF (medium-term) increased energy intake, adiposity, leptinemia, and body weight, deregulating the homeostatic and the neurosteroidogenic pathways. Metabolic and molecular changes were intensified after 20 weeks of diet (long-term), when obesity was already manifested. Moreover, epigenetic changes were observed in the animals fed with CAF in the medium and long-term, suggesting that an extended intake of this diet could differentially affect the DNA methylation pattern of the promoter regions in discrete hypothalamic nuclei. Furthermore, these changes were transmissible transgenerationally. The alterations in these brain nuclei could add information about their differential role in food intake control, and how their action is disrupted during the development of obesity.