Estudios moleculares y celulares del sistema de endotelinas en cáncer colorrectal

Abstract

Las endotelinas (ET) son moléculas con importantes funciones en procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Sus roles fueron analizados tanto en colon normal como en el patológico, incluyendo además el estudio de los péptidos natriuréticos (NP) ANP y CNP. ET-1 es la principal isoforma en el colon distal, mientras que la ET-2 predomina en el segmento proximal. El principal receptor de endotelinas es ETB, localizado principalmente en los núcleos de células de la mucosa. El receptor ETA exhibe niveles débiles de expresión génica aunque presenta una amplia localización. Los resultados revelaron que tanto las ET como los NP exhiben una distribución que permite postular que estarían involucrados en el mantenimiento de las propiedades mecánicas de las criptas de colon. Para la inducción del cáncer colorrectal murino (CCR), se utilizaron azoximetano y sulfato de sodio dextrano. Las muestras se tomaron en la cuarta, octava, decimosexta y vigésima semana. La progresión tumoral, generada principalmente en el colon distal, se observó mediante técnicas histológicas. Además, se utilizó microscopía de generación de segundo armónico, para analizar la disposición de las fibras de colágeno en la matriz extracelular. En el CRC, el hallazgo más relevante es la remisión temprana de la expresión de ET-2 en el colon distal. Aunque ET-1 no mostró modificaciones relevantes, hubo un aumento en la expresión de ETA y una disminución del receptor de depuración, ETB, que podría potenciar la actividad de ET-1. El CNP mostró aumentos sostenidos en su expresión, lo que sugiere que podría actuar contrarrestando los roles de las ET.

Endothelins (ET) are molecules with important roles in physiological and pathophysiological processes. Their roles were analyzed both in normal and pathological colon. The study of the natriuretic peptides (NP) ANP and CNP, their natural antagonists, was included. ET-1 is the major isoform found in the distal colon, while ET-2 predominates in the proximal segment. The main endothelin receptor is ETB, which is mainly located in the nuclei of mucosal cells. The ETA receptor exhibits weak levels of gene expression although depicts a widespread localization. In summary, the results revealed that both ET and NP exhibit a distribution that allows postulating that they would be involved in maintaining the mechanical properties of the colon crypts. For the induction of murine colorectal cancer (CRC), azoxymethane and dextran sodium sulfate were used. Samples were taken at the fourth, eighth, sixteenth and twentieth weeks. The tumor progression, mainly generated in the distal colon, was observed by classical histological techniques. Also, second harmonic generation microscopy, was used to analyze the collagen fibers arrangement in the extracellular matrix. In the induced CRC, the ET profile exhibit differential changes in its expression levels. The most relevant finding is the early ET-2 expression remission in the distal colon. While ET-1 did not exhibit relevant modifications, there was an increase in the ETA expression and a decrease in the clearance receptor, ETB, that could enhance ET-1 activity. CNP showed sustained increases in gene expression in distal colon, suggesting that it could act counteracting the roles of ET family.