Staphylococcus aureus con sensibilidad disminuida a tigeciclina. Análisis de los mecanismos de resistencia involucrados

Abstract

Staphylococcus aureus es un agente patógeno recuperado frecuentemente de infecciones tanto nosocomiales como de la comunidad. Se caracteriza por su capacidad para adquirir mecanismos de resistencia a los antibióticos, limitando las opciones de tratamiento. Tigeciclina (TIG), es un antibiótico bacteriostático que representa una opción útil para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos multirresistentes. Se seleccionaron in vitro 12 mutantes resistentes a TIG (SARTm), pertenecientes a 7 linajes genotípicos diferentes, que aumentaron entre 16 y 128 veces la CIM de TIG con respecto a los aislamientos parentales. La presión selectiva ejercida por TIG provocó alteraciones en la sensibilidad a otros antibióticos en algunas cepas mutantes. Mediante ensayos de curvas de muerte se confirmó el poder bacteriostático de TIG, y los SARTm mostraron menor velocidad de muerte que los aislamientos parentales. La adquisición de resistencia a TIG no se asoció a un costo significativo en el fitness bacteriano, evaluado a través de curvas de crecimiento, frecuencia mutacional y perfil autolítico. Todos los SARTm mostraron un incremento en la actividad eflujo, relacionado con un aumento en la actividad de la bomba de eflujo MepA, por una expresión mayor del gen mepA, debido a la presencia de mutaciones, que afectan la función represora del regulador transcripcional mepR. Además, se evidenció que la presión ejercida por TIG está asociada a un aumento en la frecuencia de transposición de la IS256, provocando rearreglos genéticos. Alteraciones mutacionales presentes en el gen rpsJ también podrían estar contribuyendo a la disminución de la sensibilidad a TIG.

Staphylococcus aureus is one of the major pathogens causing serious infections both within the hospital setting and in the community. Is characterized by their ability to adapt to different environments and acquire new antibiotics resistance mechanisms. Tigecycline (TIG) is a bacteriostatic antibiotic that represents a useful therapeutic option for the treatment of complicated infections caused for multiresistant organisms. Twelve TIG resistant mutants (TRSAm) were obtained in vitro, belonging to 7 different genotypic lineages which showed 16 to 128 fold increase in their MIC values compared to their parental strain. The TIG pressure caused an alteration in the susceptibility to others antibiotics in some mutant strains. The time-kill curve of parental strains confirmed the bacteriostatic effect of TIG, and the TRSAm showed a lower killing rate that parental isolates. Acquisition of TIG resistance was not associated with a significant cost in bacterial fitness, evaluated through growth curves, mutation frequency, and autolysis assays. All of TRSAm showed a higher in efflux activity, and this is related to an increase in the activity of the efflux pump MepA, associated with an increase in mepA gene expression, probably due to mutations affecting the transcriptional regulator mepR. In addition, TIG pressure could be associated with an increase in transposition of IS256, causing genetic rearrangements. Mutational alterations in rpsJ gene could also contribute to decreased susceptibility to TIG.