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14 alfa esterol demetilasa de Rhizopus arrhizus (syn. Rhizopus oryzae): participación en la resistencia natural a voriconazol

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dc.contributor.advisor García-Effron, Guillermo Manuel
dc.contributor.author Macedo, Daiana Magalí
dc.contributor.other D´Alessio, Cecilia
dc.contributor.other Gutkind, Gabriel Osvaldo
dc.contributor.other Sotomayor, Claudia Elena
dc.date.accessioned 2020-11-22T15:43:47Z
dc.date.available 2020-11-22T15:43:47Z
dc.date.issued 2020-03-17
dc.identifier.uri https://hdl.handle.net/11185/5698
dc.description Fil: Macedo, Daiana Magalí. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas; Argentina. es_ES
dc.description.abstract Rhizopus oryzae es el principal agente causal de la mucormicosis. Actualmente, no existe un tratamiento totalmente efectivo para estas micosis, debido a que estos hongos son resistentes a la mayoría de los antifúngicos y a la toxicidad del principal tratamiento disponible, anfotericina B (AMB). Como un intento de resolver esta problemática, nos planteamos en este trabajo estudiar los mecanismos moleculares de resistencia de R. oryzae al voriconazol y evaluar nuevas opciones terapéuticas. Se demostró que la secuencia codificante del gen RoCYP51A es la única responsable de los patrones de sensibilidad a azoles de R. oryzae. Se comprobó que la sustitución natural F129Y en la Cyp51Ap tiene implicancia en la resistencia a voriconazol y en la sensibilidad reducida a posaconazol. En cuanto a la búsqueda de alternativas terapéuticas, se evaluó la actividad in vitro de ocho drogas, solas y en combinación con voriconazol, frente a 25 cepas de Mucorales. AMB y posaconazol fueron las drogas más activas cuando se evaluaron solas. Para algunos aislamientos se observó al microscopio alteraciones en el desarrollo de la hifa (AH) cuando se enfrentaron a las combinaciones de drogas. Utilizando un modelo de mucormicosis en Galleria mellonella, se observó una mejor supervivencia en los tratamientos combinados de VRC con AMB y con caspofungina, en comparación con AMB sola para R. microsporus. Esa mayor supervivencia se obtuvo utilizando una dosis de AMB 32 veces menor cuando se combinó con voriconazol que cuando se usó sola. Estas dosis antifúngicas emulan las concentraciones antifúngicas donde se observaron las AH. es_ES
dc.description.abstract Rhizopus oryzae is the most prevalent causative agent of mucormicosis. Currently, there is no fully effective treatment for these mycoses, since these fungi are resistant to most of the available antifungals. The toxicity of the main available treatment (amphotericin B (AMB)) is another important problem. As an attempt to solve this problem, we propose to study the molecular mechanisms of resistance of R. oryzae to voriconazole and evaluate new therapeutic options. We demonstrated that the coding sequence of the RoCYP51A gene is solely responsible for the azole sensitivity patterns of R. oryzae. The natural substitution F129Y in Cyp51Ap was shown to have an implication in resistance to voriconazole and in reduced sensitivity to posaconazole. Regarding the search for therapeutic alternatives, the in vitro activity of eight drugs, alone and in combination with voriconazole, was evaluated against 25 Mucoral strains. AMB and posaconazole were the most active drugs when evaluated alone. Microscopic alterations in the development of hypha were observed for some isolates when confronted against drugs combinations. Using a Galleria mellonella mucormycosis model, better survival was observed in the combined treatments of voriconazole with AMB and with caspofungin, compared to AMB alone for R. microsporus. This greater survival was obtained using a 32 times lower dose of AMB when combined with voriconazole than when used alone. These lower antifungal doses emulate the antifungal concentrations where microscopic alterations of hyphae were observed. en_EN
dc.description.sponsorship Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica es_ES
dc.description.sponsorship Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
dc.format application/pdf
dc.language.iso spa es_ES
dc.rights info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights Atribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacional (CC BY-NC-ND 4.0)
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/deed.es
dc.subject Rhizopus en_EN
dc.subject CYP51A en_EN
dc.subject Intrinsic resistance en_EN
dc.subject Voriconazole en_EN
dc.subject Galleria mellonella en_EN
dc.subject Amphotericin B en_EN
dc.subject Rhizopus es_ES
dc.subject CYP51A es_ES
dc.subject Resistencia Intrínseca es_ES
dc.subject Voriconazol es_ES
dc.subject Galleria mellonella es_ES
dc.subject Anfotericina B es_ES
dc.title 14 alfa esterol demetilasa de Rhizopus arrhizus (syn. Rhizopus oryzae): participación en la resistencia natural a voriconazol es_ES
dc.title.alternative 14 alpha sterol demethylase of Rhizopus arrhizus (syn. Rhizopus oryzae): participation in natural resistance to voriconazole en_EN
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type info:ar-repo/semantics/tesis doctoral
dc.type info:eu-repo/semantics/acceptedVersion
dc.type SNRD es_ES
unl.degree.type doctorado
unl.degree.name Doctorado en Ciencias Biológicas
unl.degree.grantor Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas
unl.formato application/pdf


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