Estudio de la esteroidogénesis en células mononucleares de personas sanas y con leucemia linfocítica crónica

Abstract

Células del sistema inmune poseen enzimas esteroidogénicas, y se demostró síntesis estrogénica por parte de células inmunes tisulares en diversas enfermedades. La Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) es la leucemia más común en nuestra sociedad. Dada su mayor incidencia y peor pronóstico en varones, se ha estudiado el rol de hormonas sexuales en la patología. No hay estudios sobre la síntesis de hormonas esteroideas dentro de células mononucleares en LLC. La epigenética es relevante en oncogénesis. El ADN de pacientes con LLC está hipometilado, pero genes asociados a pronóstico favorable están hipermetilados. Nuestro objetivo fue estudiar la esteroidogénesis en células mononucleares de individuos normales y con LLC, relacionarla con la expresión de interleuquinas, y evaluar su regulación epigenética. Células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de individuos sanos expresan enzimas esteroidogénicas. Se observó disminución del ARNm de enzimas del metabolismo de testosterona en CMSP de pacientes con LLC (CMSP-LLC). Ensayos en cultivo indicarían que en CMSP de individuos sanos, la testosterona actuaría como regulador positivo de la expresión de 5-alfa reductasa 1. Esto no ocurre en CMSP-LLC, sugiriendo que la vía androgénica no estaría activa, o que el receptor de andrógenos estaría inactivo o ausente. La mayoría de las citoquinas analizadas presentan menor ARNm en CMSP-LLC de varones, y estarían relacionadas con la expresión de ARNm de enzimas esteroidogénicas. En mujeres con LLC, modificaciones del promotor de 5-alfa reductasa 1 se asociarían con menor expresión proteica. En conclusión, la esteroidogénesis, principalmente la androgénesis, podría ser crítica para el normal funcionamiento de CMSP.

Studies show that various steroidogenic enzymes are present in healthy immune cells. Local production of estrogens from tisular immune cells has been implicated in disease pathogenesis. Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the most common form of leukemia in our society. Given the higher incidence and worse disease prognosis in males, authors have studied the possible role of sex steroids in CLL. However, there are no studies regarding sex steroid synthesis in mononuclear cells of patients with the disease. Epigenetic alterations are relevant in oncogenesis. DNA from CLL patients is mostly hypomethylated, yet genes associated with favorable prognosis display a hypermethylated status. Our goal was to study steroidogenesis in mononuclear cells of healthy individuals and with CLL, associate it with interleukin expression and evaluate possible epigenetic regulatory mechanisms. Healthy peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) expressed many steroidogenic enzymes. PBMCs from CLL patients had diminished mRNA expression of enzymes associated with testosterone metabolism. Experiments with cultured cells indicated that in healthy PBMCs testosterone could act as positive regulator of 5-alpha reductase 1 gene expression. This does not occur in CLL, implying that androgenic pathway might not be active, or that androgen receptor could be absent or inactive. Most cytokines studied evidenced lower mRNA expression in males with CLL, and seemed to be associated to mRNA expression of some steroidogenic enzymes. In females with CLL, alterations of 5-alpha reductase 1 promoter could be associated with lower protein expression. In conclusion, intracellular steroidogenic pathways, mainly androgenic, might be critical for correct functioning of PBMCs.