Factores fisiológicos que modulan la esteroidogénesis hipocámpica

Abstract

Nuestro objetivo fue estudiar, mediante el uso de modelos in vivo, el efecto de la edad, la experiencia reproductiva y el ambiente enriquecido sobre la expresión de los genes StAR, P450scc, 3beta-HSD, 3alfa-HSD, 5alfa-reductasa-1, P450(17alfa), P450(11beta)-2, 17beta-HSD-3 and P450arom en el hipocampo de la rata. Para determinar el efecto de la edad se utilizaron ratas hembra y macho de la cepa Wistar en día post-natal (DPN) 90 y 450. El envejecimiento afectó negativamente la memoria episódica y modificó la transcripción de las genes esteroidogénicos, aumentando los niveles de metilación de P450scc, 5alfa-reductasa-1 y 3alfa-HSD. Además, encontramos dimorfismos sexuales relacionados con la expresión de las enzimas mencionadas. Para evaluar el efecto del ambiente enriquecido se utilizaron ratas hembra en DPN90 y 450 expuestas durante 10 y 105 días a ambientes con estimulación motora y estimulación sensorial. La exposición breve a ambientes con estimulación sensorial y motora modificó diferencialmente la expresión de las moléculas neuroesterodogénicas en el hipocampo de ratas jóvenes y adultas. Sumado a ello, la exposición prolongada a un ambiente sensorialmente enriquecido atenuó la disminución de la expresión de ciertas moléculas esteroidogénicas en animales adultos. Además, el ambiente sensorialmente enriquecido generó cambios en los patrones de metilación de 5alfa-reductasa-1. En la última etapa, se compararon ratas en DPN450 sometidas a 3 preñeces completas con y sin sus respectivas lactancias frente a ratas vírgenes. La preñez y la lactancia afectaron de manera diferencial la transcripción de las enzimas neuroesteroidogénicas, modificando el estado de metilación de los promotores P450scc, 5alfa-reductasa-1 y P450arom.

The aim of this thesis was to determine the effects of age, reproductive experience and enriched environment on the gene expression of StAR, P450scc, 3beta-HSD, 3alpha-HSD, 5alpha-reductase-1, P450(17alpha), P450(11beta)-2, 17beta-HSD-3 and P450arom in the rat hippocampus. To analyze the effects of aging, Wistar male and female rats at post-natal day (PND) 90 and PND 450 were used. According to our results, aging has negative effects on episodic-like memory and modifies the transcription of the genes that are involved in the synthesis of neurosteroids, decreasing the methylation state of P450scc, 5alpha-reductase-1 and 3alpha-HSD promoters. Moreover, sexual dimorphism was found in the expression of steroidogenic proteins in young and aged animals. To evaluate the effects of environmental enrichment, female rats at PND90 and 450 were exposed during 10 and 105 days to environmental with sensory and motor stimulation. Short-term exposure to environments with sensory and motor stimulation modifies the expression of steroidogenic enzymes in the hippocampus of young and aged rats. Moreover, long-term exposure to an environment with sensory stimulation attenuates the age-related decline in the mRNA expression of steroidogenic enzymes. In addition, short- and long-term exposure to environments with sensory stimulation decreased the methylation levels of the 5alpha-reductase-1 promoter. Finally, we compared nulliparous rats and multiparous rats at PND450 subjected to three pregnancies with and without their respective lactation and we found that pregnancy and lactation differentially modifies the transcription of steroidogenic enzymes, changing the methylation state of P450scc, 5alpha-reductase-1 and P450arom promoters.