The objective of this thesis was to evaluate the angiogenic process and its possible mechanism of regulation in the pregnant rat uterus and cervix. In addition, investigate the influence of neonatal exposure to xenoestrogenic substances on the development of the uterine vascular compartment and in the female reproductive performance. Results: 1) Using intact pregnant rats, we have demonstrated that the vascular tree of the uterine cervix is an active cellular compartment showing striking changes in the relative area occupied by vessels, endothelial proliferation and vascular maturation. These modifications were associated with changes in vascular endothelial growth factor (VEGF) expression. 2) The mast cells degranulation could be a necessary process to control the normal angiogenesis of the rat cervix during pregnancy and we suggest that the effect occur via a VEGF dependent pathway. 3) Neonatal exposure to xenoestrogen altered the normal steroid hormone-responsiveness in the uterus of adult female rats, showing a fail in VEGF gene activation and a decrease in endothelial cell proliferation. In parallel, changes in estrogen and progesterone receptors expression were found at a time where an abnormal overexpression of the corepressor SMRT was showed, suggesting that neonatal xenoestrogen exposure alters the transcriptional machinery of steroid-dependent genes. 4) Finally, in addition to mentioned effects, females exposed to xenoestrogens were subfertile. The results obtained with this Thesis aspire to contribute to the understanding of angiogenesis as a necessary physiological process for a successful labor. In addition, provide experimental evidences about the effects of xenoestrogen exposure on reproductive health.
En la presente tesis nos propusimos evaluar en el cérvix y útero de la rata durante la gestación el proceso de angiogénesis y los posibles mecanismos involucrados en su regulación. Investigar la repercusión de la exposición neonatal a sustancias xenoestrogénicas sobre el desarrollo del compartimiento vascular uterino y su potencial influencia en la eficiencia reproductiva. Los resultados obtenidos fueron: 1) El cérvix uterino de la rata durante la gestación presenta importantes cambios en el área vascular, la proliferación de células endoteliales y la maduración vascular. Estas modificaciones fueron asociadas con cambios en la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). 2) La degranulación de mastocitos sería un proceso necesario para controlar la angiogénesis normal del cérvix uterino, posiblemente a través de un camino dependiente del VEGF. 3) La exposición neonatal a xenoestrógenos altera la respuesta normal a esteroides ováricos en el útero de las ratas hembras adultas, con fallas en la activación del gen del VEGF y una menor proliferación de células endoteliales. Además, observamos cambios en la expresión receptores de estrógeno y progesterona asociados a una sobre-expresión anormal de un corepresor (SMRT), sugiriendo que la exposición neonatal a xenoestrógenos altera la maquinaria transcripcional de genes dependientes de esteroides. 4) Finalmente, sumado a los efectos mencionados, las hembras intactas expuestas a xenoestrógenos fueron subfértiles. Los resultados obtenidos contribuyen al conocimiento de la angiogénesis como un proceso fisiológico necesario para una adecuada gestación y demuestran efectos adversos de la exposición a xenoestrógenos sobre la salud reproductiva de la hembra.
