Rol de la adhesión mediada por cadherina E

Abstract

La morfogénesis de los epitelios polarizados condujo a la multicelularidad y a la evolución de los metazoos. En los animales superiores, la integridad estructural y funcional de dichos tejidos involucra a las uniones adherentes dependientes de cadherina E (UAs). Estos complejos proporcionan una conección mecánica al citoesqueleto celular además de organizar vías de señalización intracelular mediante la interacción con las cateninas (alfa-, beta- y p120) y la modulación de la actividad de algunas GTPasas pequeñas involucradas en la diferenciación epitelial. En esta tesis se ha estudiado la regulación de las UAs por la hormona tiroidea 3,5,3'-triiodotironina (T3) en un modelo in vivo, la metamorfosis de anuros inducida con T3 exógena. El tratamiento provocó una remodelación drástica del epitelio estomacal, evidenciandose en primer lugar el desensamblaje y endocitosis de UAs, adquiriendo luego las características del epitelio maduro. A nivel molecular, se determinó que cadherina E, alfa- y beta-catenina son genes de repuesta temprana a T3, mientras que las GTPasas pequeñas presentaron perfiles de expresión diferenciales, siendo la respuesta de Rac1 temprana y la de Rap1 tardía. Los cambios moleculares estuvieron asociados en primer lugar a la migración celular y la formación de contactos intercelulares y posteriormente al reforzamiento de las UAs y el establecimiento de la polaridad epitelial. Estos hallazgos, permitieron dilucidar el rol de la hormona T3 en la dinámica de las UAs y la determinación del fenotipo epitelial polarizado en un modelo in vivo, siendo las GTPasas pequeñas moduladores de su efecto a nivel intracelular.

The polarized epithelia morphogenesis would have led to multicellularity, and the metazoans evolution. In higher animals, the structural and functional integrity of such tissues involves the adherent junctions (AJs) cadherin E-dependent. These complexes provide mechanical connection to the cellular cytoskeleton in addition to organizing intracellular signaling pathways through interaction with catenins (beta-, alfa- and p120) and modulation of the activity of some small GTPases involved in epithelial differentiation. In this thesis was studied the regulation of AJs by the thyroid hormone 3,5,3'-triiodothyronine (T3) in an in vivo model, the anuran metamorphosis exogenously induced by T3. The treatment provoked a drastic remodeling of the epithelium, evidencing first the disassembly and endocytosis of AJs, acquiring then the characteristics of the mature epithelium. At molecular level, was determined that E cadherin, beta- and alfa-catenin are early response genes to T3, whereas the small GTPases showed differential expression profiles, being Rac1 the first to react, and following, Rap1. Molecular changes were primarily associated with cell migration and the formation of intercellular contacts and subsequently the UAs reinforcement, and the establishment of epithelial polarity. These findings allowed to elucidate the role of the T3 hormone in the dynamics of the AJs and the determination of the polarized epithelial phenotype in an in vivo model, being small GTPases, modulators of their effect at the intracellular level.