Péptidos naturales y sintéticos como moléculas multi-target implicadas en enfermedades neurodegenerativas y patologías asociadas.

Abstract

Los avances en estrategias de síntesis de medicamentos han dado lugar al resurgimiento del interés en péptidos como candidatos para el diseño y producción de fármacos. Esto se ve reflejado en que cientos de péptidos con propiedades terapéuticas se encuentran en desarrollo clínico, lo que augura un futuro prometedor para la comercialización de péptidos. Dentro de una amplia variedad de categorías terapéuticas, la eficacia de los péptidos como inhibidores enzimáticos para el tratamiento de diferentes patologías está siendo cada vez más comprobada. Dentro de las enfermedades neurodegenerativas, la Enfermedad de Alzheimer (EA) es la más común y nociva, siendo una de las mayores problemáticas sociales y de salud mundialmente. Si bien actualmente no existe una cura para esta enfermedad, el uso de drogas que actúan sobre diferentes vías metabólicas han demostrado mejorar la sintomatología. Entre las vías más alentadoras se encuentran, los inhibidores de las colinesterasas, monoamino oxidasas (MAOs), compuestos anti-agregación del péptido β-amiloide, y agentes antioxidantes. Paralelamente, y debido a la comprobada vinculación entre la diabetes y la EA, se evaluará la capacidad inhibitoria de los mejores candidatos frente a las principales enzimas involucradas en dicha patología. Por otro lado, la esquizofrenia representa otro trastorno mental grave, manifestándose en etapas de adolescencia tardía o en la adultez temprana. Estudios recientes han demostrado que la familia de enzimas Kinureninas aminotransferasas (KATs) representan un rol activo en dicha patología neurodegenerativa. Este proyecto se orienta al aislamiento, diseño y mejoramiento de secuencias peptídicas de pieles de anfibios del litoral argentino que han mostrado capacidad de actuar sobre las vías responsables de la EA y patologías asociadas. Concretamente, se plantea el aislamiento de compuestos orgánicos novedosos y el diseño y síntesis de análogos, mediante acortamiento y/o modificación de sus secuencias, con el fin de mejorar sus propiedades biológicas y toxicológicas, transformándolos de esta manera en fármacos con aplicaciones en Salud Humana.

Advances in drug synthesis strategies have resulted in the resurgence of interest in peptides as candidates for drug design and production. This is reflected in the fact that hundreds of peptides with therapeutic properties are in clinical development, which predicts a promising future for the commercialization of peptides. Within a wide variety of therapeutic categories, the efficacy of peptides as enzymatic inhibitors for the treatment of different pathologies is increasingly being proven. Among neurodegenerative diseases, Alzheimer's Disease (AD) is the most common and harmful, being one of the biggest social and health problems worldwide. Although there is currently no cure for this disease, the use of drugs that act on different metabolic pathways has been shown to improve symptomatology. Among the most encouraging pathways are cholinesterase inhibitors, monoamine oxidases (MAOs), anti-aggregation compounds of the β-amyloid peptide, and antioxidant agents. At the same time, and due to the proven link between diabetes and AD, the inhibitory capacity of the best candidates against the main enzymes involved in this pathology will be evaluated. On the other hand, schizophrenia represents another serious mental disorder, manifesting itself in stages of late adolescence or early adulthood. Recent studies have shown that the Kinurenine aminotransferase (KATs) enzyme family represents an active role in such neurodegenerative pathology. This project is aimed at the isolation, design and improvement of peptide sequences of amphibian skins of the Argentine coast that have shown the ability to act on the pathways responsible for AD and associated pathologies. Specifically, the isolation of novel organic compounds and the design and synthesis of analogs are proposed, through shortening and/or modification of their sequences, in order to improve their biological and toxicological properties, thus transforming them into drugs with applications in Human Health.